Cady Heron flyttar från Afrika till USA för att upptäcka att det finns en hel uppsättning regler för hur man beter sig bland skolkamraterna i high school. Eftersom hennes föräldar är zoologer så tror Cady att hon vet ett och annat om överlevnad men de som inte behärskar reglerna blir snabbt ett byte för dem som befinner sig högst upp i näringskedjan.