Chicago Massacre fortæller den sande historie om Richard Speck og de bestialske hændelser, der indtraf natten den 14. juli 1966. Speck, en eneboer med en mørk fortid, brød ind på et sygehus, hvor han stødte på en gruppe sygeplejersker. I de efterfølgende timer bliver en kvinde, den eneste som overlevede, tvunget til at se, hvordan kollegerne en efter en udsættes for ufattelige grusomheder.