En reporter mördas på väg till jobbet. En klärvoajant man ser brottet i en av sina syner, men utomstående krafter hindrar honom från att se mördaren. Polisen tar sig an fallet, men blir snart varse att det kan ligga en större konspiration bakom än vad de först kunnat ana. Medan pusslet läggs uppdagas den sedan länge förmodat döde Doktor Mabuse som potentiell hjärna bakom ridåerna. Doktor Mabuses 1000 ögon är den fjärde filmen om den mytomspunne doktorn, och blev Fritz Langs sista film.