Superkonna Megamind hankkiutuu lopullisesti eroon arkkivihollisestaan Metro Manista. Elämä ilman jännitystä on kuitenkin tylsää, joten Megamind päättää luoda itse uuden vihollisen. Siitä tulee odotettua vahvempi ja ilkeämpi, joten ensimmäistä kertaa elämässään Megamindin on taisteltava hyvän puolesta.