Dampfløjten lyder, mens Orientekspressen buldrer af sted på vej mellem Istanbul og Calais. Om bord nyder de rige og berømte pragten og overfloden. Midt om natten standser toget pludselig, fordi sporet er blokeret af snemasser. Intetanende sover passagererne videre. Om morgenen finder man industrimagnaten Ratchett myrdet med 12 knivstik, selv om kupéen var låst. Nu må Hercule Poirot opklare mysteriet i en fart, inden uvejret aftager og gruppen bliver opløst. Alle havde et motiv, alle er mistænkt – selv butleren.