Den dømte politimorder Carl Lucas, kendt som Frankenstein, er en superstjerne inden for det brutale racerløb mellem fanger, Death Race. Da Lucas kun er en sejr fra at vinde frihed, bliver han kastet ind et helt nyt løb, som er mere krævende end noget, han har oplevet tidligere. I Sydafrikas steghede Kalahari-ørken møder han hensynsløse modstandere, og mægtige aktører gør alt for, at han skal tabe.