Pluto Nash råkar illa ut när han vägrar sälja sin nattklubb till den lokala maffian, som planerar att ta över herraväldet på månen. Nash får emellertid oväntad hjälp av en vacker kvinna, som rest från jorden till månen för att förbättra sina sångtalanger. Detta brokiga sällskap består vidare bl a av Nashs skjutglada mamma, hans livvakt, roboten Bruno samt av hans bäste vän, en italiensk sångare.