Den gatevante tyven Nathan Drake (Tom Holland) rekrutteres av den erfarne skattejegeren Victor "Sully" Sullivan (Mark Wahlberg) for å gjenvinne en formue som Ferdinand Magellan mistet for 500 år siden. Det som starter som en tyverijobb for duoen, blir et jordomseilingsløp med dramatikk for å nå skatten, før den hensynsløse Moncada (Antonio Banderas), som tror han og familien hans er de rettmessige arvingene. Hvis Nate og Sully kan tyde ledetrådene og løse et av verdens eldste mysterier, vil de finne fem milliarder dollar i skatter og kanskje til og med Nates forsvunne bror… men bare hvis de kan lære å jobbe sammen.