De pizza-elskende skilpaddene Michelangelo, Donatello, Leonardo og Raphael er tilbake i et nytt halsbrekkende eventyr. Superskurken Shredder har rømt og legger onde planer om å ta over verden. Nå er brødrene nødt til å fusjonere med April O'Neil og Casey Jones for å ta opp kampen mot sine fiender og den beryktede Krang.