Etter å ha hevnet seg på den russiske mafiaen som drepte hunden hans, planlegger John å fortsette et rolig, tilbakretrukket liv. Planene går i grus når den italienske gangsteren Santino D'Antionio dukker opp og tvinger ham til å betale tilbake en gammel tjeneste. John må reise til Roma for å fullføre oppdraget - å drepe Santinos egen søster mens han samtidig må unngå å bli offer for noen av verdens farligste leiemordere.