Lilo er en ensom liten jente som adopterer et dyr som hun tror er en uskyldig valp. Hun døper ham Stitch, uten å vite at han er resultatet av et farlig romeksperiment. Stitch viser seg snart å være en skikkelig ekling som ødelegger alt som kommer i hans vei. Han er mest interessert i å bruke Lilo som beskyttelse mot en gjeng romvesener som jakter på ham.