Den slemme trollmannen Gargamel jager Smurfene ut av landsbyen deres og får dem til å falle gjennom en portal som bringer dem inn i vår verden, en port som bare åpnes en gang hver "blåe måne". Smurfene oppdager at de er blitt sittende fast midt på Manhattan, og de må framskaffe en riktig blå måne for å kunne komme seg hjem igjen, før Gargamel finner dem.